胡晓洁医生的科普号

2014年美国梅奥医院,美国迈阿密巴斯康默眼科整形中心与学习的技术，还真管用，手术效果越来越好。2016年2018年挑战更大范围痣切除

上睑下垂原因有多种，上眼睑遮住部分角膜，使眼睛看起来无神，严重的影响视力，可根据下垂的程度和原因选择不同的术式矫正。

手术前眼皮松软、无精神，通过双眼皮手术修复

调整较小的左眼

NF1(一型神经纤维瘤病)属于基因遗传性疾病。通俗的说法，就是NF1基因异常导致疾病，而这个基因很有可能遗传给下一代。遗传是怎样进行的呢？为了便于患者理解，我们可以这么说：每个人，都有两个NF1基因。正常人，两个NF1基因都是正常的。对于患者，其中一个NF1基因发生了致病突变（人与人之间有个体差异，有的突变并不致病，属于正常变化）。当繁育后代时，父母双方每个人，都会提供一个NF1基因给下一代，下一代分别从父亲和母亲那里获得一个NF1基因，组合成自己的两个NF1基因。如果父母正常，那么他们的各自两个NF1 基因都是正常的，因此下一代，从父亲和母亲那里获得的两个NF1基因也是正常的（但是下一代，有自己发生NF1基因突变的可能。这种可能为1/6000-7000）。如果父母有一方正常（具有两个正常的NF1基因），另一方异常（具有一个正常NF1基因，一个异常NF1基因），那么正常方提供的NF1基因是健康的，而异常方，提供的NF1 基因可能健康（概率50%），也可能是致病的（50%）。那么下一代的两个NF1基因，一个是来自健康提供者（NF1基因健康），另一个来自患病提供者（NF1基因50%概率不健康）。如果下一代得到父母的两个健康NF1基因（这个概率为50%），那么发生NF1病的概率就和正常人群基因突变概率一样，为1/6000-7000。如果下一代得到父母的一个健康NF1基因，一个致病基因（这个概率为50%），那么就会发生NF1。如何产前筛选，使得下一代获得两个健康NF1基因，阻止致病基因遗传呢？目前，欧美国家能够很有把握实现优生目的技术是产前诊断。胚胎植入前遗传学（PGD）检测正在尝试阶段。产前诊断也就是在产前，对胎儿进行检测，判断是否携带NF1致病突变。实现这个目标，有几个关键点1.必须能找到患者的NF1致病突变位点。基因检测大致有三种结果：1）找到致病突变位点；2）由于目前医疗技术原因，找不到致病突变位点；3）找到一个突变位点不能确定是否致病。如果结果是2）或3），那么即使获取了胎儿的遗传信息，也没办法进行产前判断。2.时间节点。一般产前诊断在于11-12周或16-17周。如果已知NF1致病突变位点，那么一般两周可以获得产前诊断结果。如果NF1致病位点未知，那么检测与分析确认，安全的时间一般需要2-3个月，至少需要1个月。在孕期内等待结果，再采取措施，就会可能不够万全。因此，在患者有生育计划之前，尽早确定自身的NF1致病突变位点非常重要。本文系胡晓洁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

作者：胡晓洁，更文文章敬请关注公众号：胡晓洁神经纤维瘤诊疗组一型神经纤维瘤病(NF1)，临床表现多样。作为一种疾病，NF1可以有很多临床表现，症状由轻到重，数量由少到多，包括：雀斑样痣，虹膜色素错构瘤，牛奶咖啡斑，皮肤神经纤维瘤结节，丛状神经纤维瘤，弥漫性神经纤维瘤，体表神经纤维瘤，脊柱型神经纤维瘤，内脏神经纤维瘤，脊柱侧弯，胫骨皮质发育不良，胫骨假关节畸形，蝶骨大翼缺损，颅骨缺损，视神经胶质瘤，血管畸形，恶变为恶性周围神经鞘膜瘤，或并发第二肿瘤等。但是，作为独立个体的患者，在一生之中，可能只有一两个很轻微的症状；也可能很严重，表现出所有的异常症状。 我们知道，NF1是遗传性疾病。遗传概率，为50%。符合孟德尔遗传规律。那么作为遗传性疾病，是不是上一代症状很轻微，预示着下一代即使遗传了神经纤维瘤病，症状也是很轻微的呢？如果发生了NF1的遗传，父母所带有的致病基因与子女的致病基因的确是完全一致的，但是症状却可以不一致，具有遗传病史背景的家族中所表现出来的NF1的症状、严重程度可以是不相同的。也就是NF1的父母症状可以很轻，甚至难以发现，遗传获病的子女症状也可能会很轻，但也可能会非常严重。目前的NF1基因研究，只发现个别特殊的致病基因类型，与某些特定的临床症状有一一对应关系。大多数的基因型和表现型关系还不明确。因此，对于曾经有过确诊或疑似为NF1患者的家庭，进行基因检测以明确诊断，或进一步进行产前诊断，植入前诊断帮助优生优育，是非常重要的，这关系到家庭与家族的命运。但是目前，国內的NF1基因检测技术与分析能力与国外相比还有相当大的差距，国內对于典型的患者，NF1致病基因检出率低于70%或更低。而欧美国家该技术发展至今将近20余年，大量的基因数据积累，构建了完善的NF1致病基因库。发达国家丰富的基因解析经验和能力，降低了基因解读的不确定性，将NF1基因的检出率提高到了95%以上（95%，是2014年我在UAB（University of Alabama Birmingham）的NF基因诊断实验室学习时，UAB对外公布的保守数值）。目前，我们正在帮助基因检测机构努力提高对NF1基因检测技术和针对NF1基因检测所提供的大数据的分析能力，以推进国內NF1基因检测水平提高。

神经纤维瘤病是具有肿瘤的一种综合症，同时是一类影响皮肤神经系统的遗传病，分为三型：1型 神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1/NF1)2型 神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 2/NF2)3型 神经纤维瘤病，又称神经鞘瘤 (Schwannomatosis)其中一型神经纤维瘤病是最常见的遗传病之一，发病率高：人群发病率1/3000临床表型多样复杂，诊疗困难（皮肤、神经、眼部、骨发育异常等各种症状轻重不一）对患者危害大：疾病严重的影响患者容貌和功能，危害健康对家庭危害大：一型神经纤维瘤病是单基因显性遗传性疾病（后代50%的概率遗传疾病）诊断困难：疾病临床变化多，容易误诊、漏诊 (皮肤、神经、眼部、骨发育等各种异常症状)，基因检测手段正在不断完善中。治疗困难：目前手术是治疗该疾病的唯一方法。手术难度高，难以在我国大多数区域普及，且术后仍然容易复发。对于神经纤维瘤的咖啡斑治疗，非常困难，难以突破，极富有挑战，需要经验非常丰富的神经纤维瘤专业医生，皮肤科医生，激光美容医生，神经纤维瘤研究者共同参与，应用先进的激光科技，不断努力，才有可能获得较好的治疗效果。其他药物，放疗或化疗，目前效果不明确。应对措施多学科合作：整形科，神经外科，普外科，骨科，皮肤科，眼科，五官科，口腔外科，放射科，放疗科，肿瘤科，遗传科，分子生物学等学科。一级预防：产前诊断或第三代试管婴儿技术。需要有效的组织者现状国际现状：美国已经设有针对神经纤维瘤病疾病的基金会组织（CTF），召集各学科医生，研究者，患者，药物企业，慈善机构等共同工作，研究神经纤维瘤病，为神经纤维瘤病患者服务。具有强大的国际影响力。我国现状：逐渐增强对神经纤维瘤病的认识，开设了相关的神经纤维瘤专科门诊，专业机构正在筹备设立中。

作者：郭呈瑞更多文章敬请关注公众号：胡晓洁神经纤维瘤诊疗组非常感谢热心的神经纤维瘤病的病友们提供Curcumin（姜黄素）治疗神经纤维瘤病的研究报道，供我们学习、讨论。关于Curcumin（姜黄素），我请从事神经纤维瘤病科学研究的郭呈瑞硕士查阅了文献，总结给大家参考：可以检索到Curcumin（姜黄素）分子水平的基础研究Curcumin（姜黄素）目前被认为与多种通路的信号传递都有影响作用，在多种疾病模型中都有研究。相关研究有， Curcumin（姜黄素）和热休克蛋白协同作用于NF2； Curcumin（姜黄素）作为NF-κB，在施旺细胞瘤中的施旺细胞增殖起到抑制作用；在NF1病人转变的MPNST中使用Curcumin（姜黄素）可对药物TRAIL的敏感性加强；在恶性神经胶质瘤中Curcumin（姜黄素）抑制AKT/mTOR和ERK1/2通路的活性，使细胞增殖停滞；能对降低对EGFR敏感性，来发挥增殖抑制的作用；还有Curcumin（姜黄素）影响肿瘤干细胞招募基质成纤维细胞的作用。与NF1相关的AKT/mTOR和ERK1/2研究在oncotarget杂志有报道。与NF相关的EGFR、起源于施旺前祖细胞研究，吴建强教授也有报道。2.作者有Curcumin（姜黄素）研究基础撰写Curcumin（姜黄素）论文的作者，之前也做过一些营养调整对NF1病人的偏头痛症状有所缓解的报道。3.其他领域中，多酚结合Curcumin（姜黄素）作用研究，也有研究者报道过。在郭呈瑞硕士提供的信息基础上，从医生角度看Curcumin（姜黄素），我认为：多酚结合Curcumin（姜黄素）作用研究的确是有分子水平研究的基础，撰写这篇论文的作者，巧妙地通过一种地中海饮食方式提供多酚，同时联合Curcumin（姜黄素）给药，食疗和药疗联合，尽管案例比较少，但是已经能取得良好效果，这很鼓舞神经纤维瘤药物的进一步研发。我们应该谨慎期待后续进一步研究，去获得更大量样本的临床试验证据，给出足够的临床数据，来证明Curcumin（姜黄素）有效性、可靠性和安全性。注：以上姜黄素图片来自网络，非原创。

作者：JingXie, DABMGG更多文章敬请关注公众号：胡晓洁神经纤维瘤诊疗组 大家好，非常感谢胡医生组建了这样一个平台供大家进行交流答疑解惑。我是从事临床基因诊断和遗传咨询类工作的。在这里，我很愿意为大家回答各种关于遗传和基因检测方面的问题。今天第一次见面，我刚刚收到了群里一个朋友提出的问题：不同基因突变类型对于疾病的严重程度有什么不同的影响。这里我做一个简单的科普介绍，我会说的尽量简单易懂，希望能帮助大家的理解。 基因突变有很多类型，要想知道这些突变对基因以及基因的产物会产生什么影响，我们一般要从1）DNA，2）RNA/转录子，和3）基因产物-蛋白质这三个层面来进行分析和解读。首先我们要知道遗传学里的一个中心法则：遗传信息是从DNA （也就是基因）传递到RNA，再传递到蛋白质的。蛋白质作为基因的产物是在构成细胞的各个部件，以及执行各种生物功能的基本单位。这里我们就拿NF1作为例子来解读 （如果是不同的疾病和基因，那么解读不同突变带来的影响也可能会不一样的）。错义突变： 在DNA和RNA正常序列中一个核苷酸被另一个核苷酸替代，在蛋白质层面就是一个氨基酸被另一个氨基酸取代。蛋白质的功能如何被影响取决于被替换的氨基酸的在细胞和生化过程中的重要性。无义突变：在DNA和RNA正常序列中一个核苷酸被另一个核苷酸替代，在蛋白质层面却是一个氨基酸被替换成一个“终止密码子”，也就是蛋白质在这里“断层”了，后面的产物也就失去了。通常这样的基因产物会很快地被细胞分解掉，因此基因的产物数量会下降从而影响正常功能。移码突变：在DNA和RNA正常序列中删除/插入一个或多个核苷酸，从而导致翻译基因产物的框架被打乱了。通常这种突变也会引入一个提前出现的“终止密码子”，造成蛋白质“断层”以及后面被细胞分解，因此基因产物数量下降从而影响正常功能。框内突变：在DNA和RNA层面和移码突变类似，都是删除/插入多个核苷酸，但不同的是核苷酸的数量是3的整倍数，因此翻译基因产物的框架不会被打乱，也不会引入“终止密码子”。 基因的产物蛋白质中会插入/删除一个或几个氨基酸，但是蛋白质可以正常翻译出来。但是，蛋白质的功能如何被影响，取决于插入/删除掉的那几个氨基酸的重要性。大片段缺失/复制：一般是指一个或几个外显子被删除或者复制，影响的片段范围从几百个碱基到几十万个碱基。NF1目前发现最大的片段缺失是包括NF1基因以及其周围十几个基因在内的一百多万个碱基的缺失。这种大片段的缺失通常都会造成蛋白质的“断层”或者中间部分的缺失，从而影响蛋白质的数量和功能。剪切突变:这类突变在DNA层面上可以有各种变化（替换/删除/插入等），但是他们的共同特点都是影响了RNA的“剪切”过程，因此把他们称作剪切突变。这种突变对于RNA和蛋白质的影响也是多样的，可能删除或者插入一些片段，需要具体案例具体分析。 所有上面提到的这几种常见的突变类型，都在NF1种发现过。NF1这个基因比较大，结构复杂，突变率比较高，突变类型很丰富，突变位点也是散布在整个基因，因此针对NF1的基因检测想要做得准确全面是很有挑战的。 回到刚才那个问题，这些不同的突变和NF1疾病的严重程度有没有什么关系。答案是，目前除了三个特定的NF1突变以外，其他的突变和疾病严重程度的关系还是未知的。我们还不能简单的通过突变类型和对蛋白质产生什么影响，来预测病情的走向和严重程度。 而前面说到的三个已知的特定突变是： 1）包括NF1基因以及其周围十几个基因在内的一百多万个碱基的缺失，2）p.M990del，3) R1809。 （如果有必要，后面会对这三个突变做一个介绍）。这三个突变只是几千个NF1突变中的三个，这就意味着绝大部分NF1突变是无法预测疾病的严重程度的。 同时请记住，NF1虽然是一个单基因遗传病，但是它的发病机制还是很复杂的，受到基因组和环境等其他因素的影响。同一个突变，在不同的病人身上可能会造成不同的临床症状和严重程度。即时在同一个家庭里，携带同样突变的家人们也会呈现不同的临床症状和严重程度。因此，对于NF1，目前无法简单的通过突变类型来预测病情的走向和严重程度。声明：以上内容是以科普为目的，尽量做到语言简单易懂。一些比较有深度难度的科学问题/术语为了理解方便，会做简单化的解读和处理，但内容确保准确客观。JingXie, Ph.D. DABMGG美国ABMGG认证临床分子遗传师

作者：胡晓洁更多文章敬请关注公众号：晓洁神经纤维瘤诊疗组胡医生，这个文章讨论中所提到的药物，到底对神经纤维瘤治疗有没有效果？门诊遇到患者拿文献问我.."临床试验表明A药不能引起非进行性丛状神经纤维瘤缩小。然而，有一项中位时间为4个月的II期临床实验表明A药可以延缓不能手术的丛状神经纤维瘤进展..."。这到底啥意思。A药到底有没有用啊?是啊，这样的语句在医学书中到处都是，而且比这个晦涩难懂的还有更多。以前以为是编书者考我们医学生的领悟力，为了拉开分数差距才这么干的。没想到当年的医学生，成功毕业后的论文文笔，却完全是师出同门，一样让大家难以理解。互联网的信息知识唾手可得，但是错误理解信息，完全会得出错识的结论。正确解读信息，尤为重要。帮助非医学专业人事掌握目前我们的医学知识和专业语言短期内是不太可能实现的。这需要我们临床医生把这些知识或研究结论说得通俗易懂，让患者能够真正理解。其实这段话，有几层含义，第一，目前仍然是临床试验，试验还没有完全结束，也就是还不知道最后结果如何，药物是否真的有效，会产生怎样的副作用，国家是不是会最后正式认可批准，都是不确定的。第二，对于没有正在增大的丛状神经纤维瘤，用药后，肿瘤没有缩小。第三，针对于无法手术的，不断增大的神经纤维瘤，进行了药物试验，结果是肿瘤没有缩小，还在增大，只是增长速度减慢了（在医学上，我们认为，减缓肿瘤增大，应该是很大的进步）。胡晓洁医生开放的神经纤维瘤公众号。如有更多问题请加入我们的公众号提问。我们会选择其中的共性问题，在公众号或朋友圈和大家分享。我们会邀请各个科室致力于神经纤维瘤病治疗和研究的专家一起合作，陆续为大家推出获取相关知识的渠道，希望大家好好维护，支持。